? ? ? ?中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團(tuán)隊與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心林水賓教授團(tuán)隊合作，成功在腫瘤中證實(shí)了tRNA m7G修飾調(diào)控腫瘤進(jìn)展的新功能，并首次揭示了此前未見報道的tRNA m7G修飾與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子關(guān)聯(lián)。相關(guān)研究近日發(fā)表于《分子細(xì)胞》。據(jù)悉，該論文第一作者是博士后戴子浩、博士生劉海寧、博士后廖俊彬；匡銘和林水賓為文章共同通訊作者。

? ? ? ?肝內(nèi)膽管癌的5年生存率僅為5%~40%，70%的肝內(nèi)膽管癌患者在首次診斷時即為晚期，治療手段有限。肝內(nèi)膽管癌具有高度增殖和轉(zhuǎn)移能力，蛋白合成活躍。然而，腫瘤細(xì)胞選擇性調(diào)控癌基因翻譯，促進(jìn)相關(guān)蛋白合成的機(jī)制尚不清楚。

? ? ? ?該研究基于林水賓團(tuán)隊自主研發(fā)的tRNA修飾測序新技術(shù)，突破了tRNA測序研究的技術(shù)瓶頸，成功在腫瘤中證實(shí)了tRNA m7G修飾調(diào)控腫瘤進(jìn)展的新功能，為腫瘤mRNA翻譯異常提供一種全新的機(jī)制解釋，進(jìn)而為肝內(nèi)膽管癌（ICC）靶向治療提供了除基因突變和基因轉(zhuǎn)錄異常層面之外的新思路和新靶點(diǎn)，對晚期ICC的藥物開發(fā)和精準(zhǔn)干預(yù)具有重要參考意義。

? ? ? ?匡銘團(tuán)隊以“RNA修飾調(diào)控腫瘤翻譯”為突破口，基于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝癌標(biāo)本庫，發(fā)現(xiàn)tRNA m7G修飾的修飾酶復(fù)合體METTL1和WDR4表達(dá)在ICC中顯著上調(diào)，并且與ICC患者的預(yù)后密切相關(guān)。體外功能試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)METTL1和WDR4具有調(diào)控ICC細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡等功能作用。

? ? ? ?在機(jī)制上，通過聯(lián)合tRNA 還原和剪切測序、核糖體新生肽鏈復(fù)合物測序和核糖體測序，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ICC中有22種tRNA含有m7G修飾，并通過m7G tRNA解碼的密碼子頻率偏倚，選擇性調(diào)控了包括EGFR信號、細(xì)胞周期在內(nèi)的多種相關(guān)癌基因的翻譯。

? ? ? ?該研究首次報道了tRNA m7G修飾在腫瘤中的關(guān)鍵調(diào)控作用，并闡明了tRNA m7G修飾選擇性調(diào)控癌基因翻譯的分子機(jī)制，為靶向干預(yù)腫瘤異常翻譯抑制ICC進(jìn)展奠定了堅實(shí)的理論基礎(chǔ)。

? ? ? ?相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.07.003

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報道鏈接：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2021/8/463299.shtm

報道時間：2021-08-17

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